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瑞士留学剪影（走近非热门留学国(12)）******

　　陆晋（右二）与瑞士洛桑联邦理工学院的同学一起举办活动。受访者供图

　　马铭萱近照。受访者供图

　　瑞士位于欧洲中部，有“世界花园”“钟表王国”等美称。在高等教育领域，瑞士大学数量众多，其中苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院、洛桑联邦理工学院等在欧洲及世界范围享有盛誉。近日，本报记者采访了几名中国留学生，听听他们在瑞士的留学故事。

　　优质的教学资源

　　陆晋在瑞士洛桑联邦理工学院学习金融工程。据陆晋介绍，苏黎世联邦理工学院和洛桑联邦理工学院共同组成了瑞士联邦理工学院，是世界上著名的工学院之一，有着举足轻重的科学影响力。“其中，洛桑联邦理工学院有雄厚的师资力量和卓越的科研平台，培养了不少各行业人才。我认为来此留学可以拓宽视野，享受高质量的学习环境。”

　　“瑞士的公立大学不仅教学质量高，学费也很便宜。”就读于苏黎世大学的马铭萱说，“以我所学的银行与金融专业为例，每学期学费折合人民币约5000元，比欧美高校便宜得多。”

　　“苏黎世大学世界排名靠前，项目课程安排扎实。在120个学分中，必修课、学术论文、选修课各有占比，我认为能学到很多东西。”马铭萱说，“硕士期间我印象很深的一门课是计量经济学和机器学习。这门课很有难度，每次我至少要花15小时完成作业。为了充分利用时间，我常在睡觉前就让代码开始运行，然后伴着电脑的嗡鸣声入睡，醒来之后查看代码结果。付出终有回报，结课时教授提出给坚持下来的同学写申请攻读博士的推荐信。”

　　在陆晋看来，瑞士有安全、稳定的社会环境，留学生活省心。“瑞士治安总体良好，居民生活安定，对中国留学生友好欢迎。此外，瑞士民众很看重诚信。有一次我在一家文具店买明信片，结账时店员不记得明信片的价格，她便直接问我，我回答后就顺利结账。”

　　灵活的选课制度

　　“洛桑联邦理工学院的课程设置很灵活。每个专业都设有大量的选修课，以便学生按自己的兴趣和职业发展方向提升。”陆晋说，“除了上金融必修课外，我还想学数据处理方面的知识，因此选了机器学习、人工智能方向的课，拓展了个人技能。此外，在多样的选修课中可以认识各专业的同学，这有助于打开我的交际圈。”

　　马铭萱对此有同样体会，她说：“我的选修课学分约占总学分的一半，选课的自由度很高。此外，苏黎世大学和苏黎世联邦理工学院距离近，学生还可以跨学校选课，比如我曾在苏黎世联邦理工学院上过公共经济学课，所修学分在苏黎世大学也受认可。”

　　马铭萱说：“在苏黎世大学，经济与金融系常组织学术讲座与论坛，帮助我们了解前沿的学术研究。有一次讲座请来了八九位教授，每位教授在5分钟内快速介绍自己的研究项目。我觉得这种讲座形式新颖，短时间深入浅出的讲解能抓住听众的注意力，引发学习兴趣，而且我可以一次听到八、九个研究主题，收获满满。”

　　陆晋以金融工程专业为例介绍了洛桑联邦理工学院为学生提供的实习机会。“学生需要完成6个月的实习任务。学校许多教授在行业内有广泛的人脉，他们能向企业争取到不错的实习岗位。除此之外，学校还有强大的校友网络，他们毕业后就职于各大公司，有招聘需求时就会和学校联系。”陆晋说。

　　感受瑞士生活

　　利用课余时间，马铭萱游览了瑞士不少地方，深入了解了当地的风土人情。她说：“瑞士的湖泊星罗棋布，我曾去过卢塞恩湖，它位于瑞士中部，湖水清澈，湖岸线蜿蜒曲折，景色如画。苏黎世周边的湖光山色美不胜收，当地人喜欢在周末徒步，亲近自然。”

　　“瑞士盛产巧克力，种类丰富，包装精美，很适合作为节日礼物。”马铭萱说，她曾参观过当地的巧克力博物馆。“这个博物馆很有意思，游客除了能了解巧克力的原料、生产历史、加工工艺外，还可以亲手制作巧克力，在上面绘制自己喜欢的图案，趣味横生。”

　　马铭萱对瑞士的圣诞节印象深刻，她说：“每年11月末，苏黎世的各大广场会举行圣诞集市，集市上的各个小商铺装饰精美，氛围感十足，供应热红酒、瑞士奶酪等美食。学校会组织‘神秘圣诞老人’活动，每名参与者准备好小礼物，交给活动‘小秘书’，等到圣诞节时‘小秘书’会随机向参与者发放礼物。由于大家在此之前并不知道谁是自己的‘圣诞老人’，心怀好奇和期待。”

　　陆晋在上学期间加入了洛桑联邦理工学院中国学生协会，参加了不少校园活动。“学校在2022年3月举办了‘世界文化节’，各国家的学生社团有专属一天展现本国文化的机会。为了展示中华文化的魅力，我们准备了‘看字猜意义’的活动，向参与者展示象形文字，让其猜测其意义，答对者可以领取免费中餐小食一份。此外，我们还准备了水印书法字帖供参与者临摹，中外同学纷纷上前尝试，活动现场热闹非凡。”陆晋说。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）